Mùa hạ năm 580, Thiên nguyên hoàng đế chuẩn bị tấn công Trần quốc, theo lời đề nghị của Trịnh Dịch là bạn thân của Phổ Lục Như Kiên, bổ nhiệm ông làm Tổng quản Dương châu)[19] giáp với nước Trần. Tuy nhiên trước khi đại quân khởi hành, thì Thiên nguyên bị bệnh nặng, triệu hai quan cận thần Lưu Phưởng và Nhan Chi Nghi vào cung, mà hai người này đều đứng về phe Phổ Lục Như Kiên. Khi hai người vào thì Thiên nguyên đã hết hơi không còn nói được, vì thế họ bàn với bọn Trịnh Dịch, Liễu Cừu, Hoàng Phủ Tích,... rằng Phổ Lục Như Kiên là phụ thân của hoàng hậu, nên nắm quyền nhiếp chính cho ấu đế sau khi Thiên nguyên qua đời, rồi viết chiếu triệu ông vào cung. Đầu tiên, Phổ Lục Như Kiên đã từ chối do lo sợ rằng đây là một cái bẫy, song cuối cùng đã vào cung. Cùng ngày hôm đó Thiên nguyên qua đời, bọn Phổ Lục Như Kiên giấu không phát tang. Phưởng và Trịnh Dịch giả chiếu bổ Phổ Lục Như Kiên làm Tổng tri binh mã trong ngoài. Các quan đều phải răm rắp nghe theo, chỉ có Nhan Chi Nghi ủng hộ chú của Thiên nguyên là Triệu vương Vũ Văn Chiêu chấp chính, nhưng không làm gì nổi[18][20]. Phổ Lục Như Kiên làm nhiếp chính, lo sợ các vương gia ở ngoài sanh biến, bèn lấy cớ gả công chúa Thiên Kim cho Đột Quyết, triệu năm vị hoàng thúc tổ Triệu, Trần, Việt, Đại, Đằng vào triều thương nghị[21]. Lại tự ý chế ra phù tỉ, Nhan Chi Nghi tỏ ra bất bình, Kiên giận định giết chết, nhưng rồi nể tình ông ta là người được dân chúng nể trọng, nên chỉ đày ra biên cương[18][22]. Sau đó ông tự phong mình làm Tả Đại thừa tướng, cho người trong tông thất là Hán vương Tán làm Thượng Trụ quốc, Hữu Thừa tướng, nhưng chỉ là hư danh.

Để mua chuộc lòng người, củng cố và phát triển địa vị bản thân, Phổ Lục Như Kiên đã cải cách các luật lệ quá hà khắc của thời Bắc Chu Tuyên Đế, pháp lệnh rõ ràng, rất tiết kiệm, nên rất được lòng các quan trong triều và nhân dân. Vì lo sợ tướng Uất Trì Quýnh cầm quân ở Tương châu[23] chống lại mình, cũng triệu Quýnh về kinh. Tuy nhiên, Uất Trì Huýnh cho rằng Phổ Lục Như Kiên có ý tiếm ngôi, vì thế khởi binh với danh nghĩa diệt trừ quyền thần. Quýnh được sự ủng hộ của nhiều tướng lĩnh cao cấp như Tư Mã Tiêu Nan Huân châu[24] và Vương Khiêm ở Ích châu[25]. Tuy nhiên do Quýnh đã già yếu, không có mưu lược, nên quân đội triều đình do Vi Hiếu Khoan dẫn đầu nhanh chóng đánh dẹp cuộc khởi nghĩa chỉ sau 68 ngày, và Quýnh bị buộc phải tự sát. Vương Khiêm bị đánh bại, và Tư Mã Tiêu Nan trốn sang Trần quốc[21]. Để ngăn chặn quân ở Nghiệp Thành, nơi đóng quân trước kia của Uất Trì và cũng là đô cũ của Bắc Tề, lại nổi dậy, Phổ Lục Như Kiên cho phá hủy thành này. Sau đó, Dương Kiên bãi bỏ Hữu thừa tướng và tự phong mình làm Đại thừa tướng duy nhất, lại bỏ đi họ Tiên Ti Phổ Lục Như, trở về họ ban đầu là Dương.

Khi Uất Trì Quýnh nổi loạn, các vương gia trong hoàng tộc gồm Tất vương Hiền và Triệu vương Chiêu đều cố gắng chống lại Dương Kiên song không thành. Đáp lại, Dương Kiên giết hai vị vương này cùng với Việt vương Vũ Văn Thịnh cùng với các con trai của họ, và sau khi đánh bại Uất Trì, tiếp tục truy lùng giết các thành viên khác trong hoàng tộc Vũ Văn. Đầu năm 581, lại tự phong mình làm Tướng quốc, tiến tước Tùy vương, lấy đồ cửu tích, thực ấp 20 quận[18][26]. Ngày 4 tháng 3 năm 581, Tĩnh Đế xuống chiếu nhường ngôi cho Dương Kiên, chấm dứt triều đại Bắc Chu và lập ra nhà Tùy[27][28]. (Tước phong trước kia của Dương Kiên là Tùy quốc công, nhưng ông cho rằng chữ Tùy viết theo kiểu cổ xưa (隨) chứa nét sước ("辶") có nghĩa là "đi bộ", mang ý chạy vạy không yên, không cát tường may mắn, nên bỏ đi, và do đó quốc hiệu trở thành "隋" cũng đọc là Tùy.) Việc thụ thiện của Dương Kiên đã khiến con gái của ông, Bắc Chu Tuyên hoàng hậu Dương Lệ Hoa rất bất bình, sự oán giận lộ ra cả trong nét mặt và lời nói. Nhưng Văn Đế không hề khiển trách và vẫn đối đãi tử tế với Dương Lệ Hoa[17]. Thời gian Dương Kiên từ khi chiếm lĩnh triều chính đến khi đoạt ngôi không quá 10 tháng, quá nhanh đến mức kì lạ, quyền thần đoạt ngôi cũng có không ít nhưng không ai làm được như ông[29].